冷冻干燥技术与冻干机

冷冻干燥技术与冻干机 内容提要

    冷冻干燥技术是制药工业中相当重要的单元操作，如何正确合理地进行冷冻干燥，对药物的质量和产量起着至关重要的作用。《冷冻干燥技术与冻干机》作者为长期致力于制药工业冷冻干燥技术的专家，对多种药物生产中的冷干技术有着相当丰富的实践经验和实际应用的理论知识。 
《冷冻干燥技术与冻干机》初步介绍相关的理论知识与其个人的实践所得，着重墨于冷冻干燥技术与冷冻干燥机的操作和维修，以及相关仪器和工艺的验证。一切以制药工业中的实际情况为主，对工作中常出现的技术问题加以分析并提供解决方案，为读者提供相关技术信息和参考，起到案头工具书的作用。 
 
 目录　　　 ．简介 ．前言 ．序言 ．读者对象  
　　 
目录 
第一章冷冻干燥的原理1 
一、冰升华的条件与速率1 
二、共晶点2 
（一）单组分体系的结晶与熔化现象2 
（二）双组分体系的结晶与熔化现象2 
（三）用电容法测共晶点5 
（四）热量?仓柿科胶夥匠淌?6 
第二章冷冻干燥的基本过程8 
一、冻结8 
二、升华（第一期干燥）9 
（一）节流10 
（二）冷凝器温度控制法10 
（三）掺气法11 
三、解析干燥（第二期干燥）13 
四、冻干制剂可见异物检查14 
五、冻干的赋形剂14 
第三章冻干机的结构和组成16 
一、冻干机的结构17 
（一）冻干箱17 
（二）搁板19 
（三）冷凝器20 
（四）真空隔离阀22 
二、冻干机的组成22 
（一）制冷系统22 
（二）循环系统25 
（三）真空系统25 
（四）液压系统27 
（五）在位清洗（CIP）系统29 
（六）在位灭菌（SIP）系统30 
（七）自动控制系统32 
第四章冷冻干燥车间的设计布局34 
一、冻干车间的组成34 
二、冻干车间设计布局说明37 
第五章冻干机与冻干制剂的GMP验证40 
一、导言40 
二、验证的内容40 
三、设计确认（DQ）41 
（一）选择材质41 
（二）设计结构41 
（三）控制功能41 
（四）设计文件41 
四、安装确认（IQ）42 
五、运行确认（OQ）42 
（一）搁板温度分布均匀性42 
（二）搁板降温速率43 
（三）搁板升降温范围43 
（四）真空系统抽气速率43 
（五）冻干箱真空泄漏率43 
（六）冷凝器（捕水器）最低温度43 
（七）冷凝器（捕水器）最大捕水量的确认43 
（八）冻干箱的在线清洗（CIP）44 
（九）冻干机的在线灭菌（SIP）45 
（十）容器的气密性验证46 
（十一）气体过滤器的灭菌与完整性验证47 
（十二）控制程序稳定性实验（药机厂、制药厂）48 
（十三）安全性能测试（药机厂、制药厂）48 
（十四）运行确认记录48 
六、消毒液带菌量检查48 
（一）目的48 
（二）判断标准49 
七、洗涤剂带菌量检查49 
（一）目的49 
（二）判断标准49 
八、器具表面洗涤剂残留量检查49 
（一）目的49 
（二）判断标准49 
（三）建议验证周期49 
九、包装材料表面微粒数检查49 
（一）目的49 
（二）洗涤方法49 
（三）判断标准49 
（四）建议再验证周期49 
十、包装材料的卫生学检查50 
（一）目的50 
（二）判断标准50 
（三）建议再验证周期50 
第六章电脑控制的全自动冻干机51 
一、控制历程的回顾51 
二、控制元气件的介绍53 
（一）可编程控制器（PLC）53 
（二）工业触摸屏54 
（三）专业监控软件54 
（四）断路器55 
（五）交流接触器、热过载继电器55 
（六）中间继电器55 
（七）固态继电器55 
（八）温度变送器56 
（九）PT100铂热电阻56 
（十）电阻真空计56 
（十一）压力变送器56 
三、比例、积分、微分（P、I、D）控制57 
（一）开环控制系统58 
（二）闭环控制系统58 
（三）PID控制的原理和特点58 
第七章冻干机的维修62 
一、制冷系统的维护及保养62 
(一）制冷系统常见问题的分析及处理62 
(二）日常的维护和保养66 
二、真空系统的维护和保养69 
(一）真空不理想原因69 
(二）日常维护和保养71 
三、循环系统的维护和保养72 
(一）循环系统运行的注意事项72 
(二）日常的维护和保养73 
(三）导热流体的充注73 
四、在位清洗（CIP）?苍谖幻鹁?（SIP）系统的维护和保养74 
(一)在位清洗（CIP）系统74 
(二）在位灭菌（SIP）系统75 
五、液压系统的维护和保养76 
(一）液压系统运行的注意事项76 
(二）日常的维护和保养77 
六、气动系统的维护和保养77 
七、电器系统的维护和保养78 
(一）电气系统维修注意事项78 
(二）日常的维护和保养79 
第八章冻干机的全自动生产线81 
一、自动进料和卸料的方法81 
(一）上料架进料81 
(二）装运车进料81 
(三）传动式连续进料82 
二、自动进料的运用82 
三、自动进料系统的特点84 
附录一与冻干有关常用的单位换算表85 
附录二真空冷冻干燥机验证方案87 
附录三真空冷冻干燥系统MASTER3000型操作软件说明136 
参考文献165 
 
 前言　　　 ．简介 ．目录 ．序言 ．读者对象  
　　前言 
自1935年第一台商用冻干机问世以来，冷冻干燥技术逐步在血液制品、疫苗、医药、食品、超微细材料等领域得到广泛应用。 
目前冷冻干燥技术已作为高等院校的一门课程，国家食品药品监督管理局亦曾几度组织专题讲授，但终因条件所限，该技术一直未能得到很好的推广，同时也未能满足行业发展的需要。为此，《冷冻干燥技术与冻干机》的两位作者总结了多年来制药企业和冻干机制造企业生产中的理论和实践经验，密切合作，编著《冷冻干燥技术与冻干机》。 
《冷冻干燥技术与冻干机》主要介绍了冷冻干燥的原理与基本过程、冻干机的结构和组成、冷冻干燥车间的设计布局、冻干机和冻干制剂的GMP认证、冻干机的电脑控制、冻干机的维修、冻干机的全自动生产线等知识和内容。《冷冻干燥技术与冻干机》参阅了国内外有关文献，资料的采用力求新颖，以博人之长，补己之短，希望在我国冷冻干燥技术的应用方面起一定推动作用。目前，装备有冷冻干燥车间的生产企业迅速增长，冷冻干燥机的产量每年有数百台的规模，冻干机已向大型化过渡，搁板面积大者已超过40m2。鉴于目前国内关于冷冻干燥技术方面的参考书甚少，《冷冻干燥技术与冻干机》的出版将对从事冷冻干燥方面的技术人员、操作人员、冻干制剂生产人员、维修人员、管理人员以及从事生物制药与生物技术产品和中药生产的相关大专院校师生与研究人员都具有一定的实用参考价值。 
《冷冻干燥技术与冻干机》由许敦复、郑效东编著，李冀云统稿。在编写中得到张天民教授及郑金旺、孙海燕等同志的大力支持和帮助，特此致谢。 
由于冷冻干燥技术在我国是新兴科学技术，尚处于发展阶段，加之编者水平所限，书中难免会存在缺点和不足，欢迎读者批评指正。 
 
 序言　　　 ．简介 ．目录 ．前言 ．读者对象  
　　序 
冷冻干燥技术（简称冻干技术）是研究在真空低温环境下，被冻干物料内、外传热传质过程、特点和规律的科学，是一门跨学科的复杂技术。冻干技术的发展需要真空、制冷、加热、液压和自动控制等技术的支持；冻干技术的应用涉及生物工程、医药工程、食品工程和材料工程等领域。近年来，冻干技术在高新技术领域中的应用备受人们关注，其应用不但量大面广，而且已经进入到高精尖科技的行列。 
《冷冻干燥技术与冻干机》作者之一——我的挚友许敦复高级工程师是对国家有特殊贡献的专家，长期以来在制药企业工作，在实际工作及与中外专家技术交流中积累了宝贵的技术理论与实践经验，先后在国家级医药刊物上发表了多篇有关冻干技术的论文。难能可贵的是他发现了冷冻干燥方程式，即能量的传递与质量的转移达到平衡状态的关系式。 
《冷冻干燥技术与冻干机》的另一位作者——郑效东高级工程师从业于制药机械专业，于1993年创建了上海东富龙科技有限公司，主要从事冷冻干燥机的设计和制造。仅用了短短的几年时间就创造了年产冻干机150多台，年产值达1??5亿元人民币的骄人成绩。更让人欣喜的是东富龙公司已成功开发了冻干机的自动进出料系统，不仅填补了国内同行业的空白，而且达到了国际先进水平，对于制药企业自动化程度的提高和药品的无菌保证都具有划时代的意义。 
《冷冻干燥技术与冻干机》以冻干的原理为出发点，较全面地阐述了冻干的基本过程、冻干机的机械结构、冻干车间的设计布局、冻干机和冻干制剂的GMP验证、冻干机的电脑控制、冻干机的维修以及全自动冻干机生产线等方面知识及要求。 
《冷冻干燥技术与冻干机》的编著对了解和掌握冻干技术，以及满足制药、食品、化工等企业的技术需要将起到积极的作用；对我国冻干技术水平的提高，推动我国冻干事业迅速发展将起到一定的促进作用。 
张天民 
山东大学微生物与生化药学教授 
山东福瑞达集团总工程师 
2005年7月 
 
 读者对象　　　 ．简介 ．目录 ．前言 ．序言  
　　《冷冻干燥技术与冻干机》初步介绍相关的理论知识与其个人的实践所得，着重墨于冷冻干燥技术与冷冻干燥机的操作和维修，以及相关仪器和工艺的验证。一切以制药工业中的实际情况为主，对工作中常出现的技术问题加以分析并提供解决方案，为读者提供相关技术信息和参考，起到案头工具书的作用。 
 
  
 

冷冻干燥技术与冻干机 目录

第一章冷冻干燥的原理1 
一、冰升华的条件与速率1 
二、共晶点2 
（一）单组分体系的结晶与熔化现象2 
（二）双组分体系的结晶与熔化现象2 
（三）用电容法测共晶点5 
（四）热量?仓柿科胶夥匠淌?6 
第二章冷冻干燥的基本过程8 
一、冻结8 
二、升华（第一期干燥）9 
（一）节流10 
（二）冷凝器温度控制法10 
（三）掺气法11 
三、解析干燥（第二期干燥）13 
四、冻干制剂可见异物检查14 
五、冻干的赋形剂14 
第三章冻干机的结构和组成16 
一、冻干机的结构17 
（一）冻干箱17 
（二）搁板19 
（三）冷凝器20 
（四）真空隔离阀22 
二、冻干机的组成22 
（一）制冷系统22 
（二）循环系统25 
（三）真空系统25 
（四）液压系统27 
（五）在位清洗（CIP）系统29 
（六）在位灭菌（SIP）系统30 
（七）自动控制系统32 
第四章冷冻干燥车间的设计布局34 
一、冻干车间的组成34 
二、冻干车间设计布局说明37&n

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